izvor podataka: poirot

Dizajniranje, sinteza i evaluacija derivata primakina, vorinostata i sorafeniba kao potencijalnih citostatika

Design, synthesis and evaluation of novel anticancer agents based on primaquine, vorinostat and sorafenib scaffolds


Dugoročni cilj projektnog prijedloga je razvoj novih bioaktivnih spojeva koji mogu dovesti do otkrića potencijalnih vodećih spojeva i antitumorskih lijekova. Projekt je usmjeren na dizajniranje, sintezu i biološko vrednovanje novih derivata primakina, vorinostata i sorafeniba. Primakin je antimalarik, dok su vorinostat i sorafenib citostatici. Potencijal da se novi citostatici razviju iz antimalarika postao je očit nakon otkrića da većina antimalarika djeluje citostatski, a čak sedam registriranih antimalarijskih lijekova nalazi se u kliničkim ispitivanjima kao potencijalni citostatici. Naša istraživačka skupina fokusirala se na primakin, antimalarik s kinolinskom strukturom. U nekoliko naših radova opisani su urea i semikarbazidni derivati primakina sa značajnim citostatskim djelovanjem i/ili velikom selektivnosti. Najveću selektivnost prema staničnim linijama MCF-7 i praktički neaktivnost prema ostalim staničnim linijama karcinoma pokazao je hibrid dviju primakin-urea. Na temelju tih rezultata predviđeno je dizajniranje, sinteza i evaluacija novih hibridnih molekula primakina kao potencijalnih citostatika. Prvo će se sintetizirati dvojni lijekovi primakina i vorinostata 3-8. Ti spojevi će se razlikovati po duljini alifatskog lanca i/ili funkcionalnim skupinama: spojevi opće formule 3 su esteri, 4 su karboksilne kiseline, a 6 hidroksamske kiseline kao i sam vorinostat. Potpunom ili djelomičnom redukcijom 4 priredit će se amini 7 i amidi 8. U ovom projektom prijedlogu predviđena je i sinteza amida primakina s derivatima cimetne kiseline 9 te analoga sorafeniba 14 s pirazinski prstenom, s pretpostavkom da će dodatni atom dušika pojačati vezne interakcije na aktivnom mjestu. Da bi odredili utjecaj supstituenata u amidnom ostatku na fizikalno-kemijska svojstva i jačinu djelovanja, planirana je modifikacija tog dijela molekule. Novi spojevi biti će biološki ispitani na citostatsko djelovanje, inhibiciju specifičnih enzima i antioksidativno djelovanje.

The long-term goal of the proposed research is development of novel compounds with a potential for development to drug lead(s) and anticancer drug(s). The project will focus on rational design, synthesis and biological screening of novel derivatives of three marketed drugs: antimalarial primaquine and two antitumoral drugs vorinostat and sorafenib. The potential for discovery of new anticancer agents among antimalarials was first noted when commonly used antimalarials showed significant anticancer activity (7 of them have reached a clinical stage of development). We have focused our attention to primaquine, the antimalarial agent with quinoline moiety. In our several papers novel urea and semicarbazide primaquine derivatives with strong antiproliferative activity and/or high selectivity were reported. The highest selectivity against MCF-7 cells and practically no activity against other tested cancer cell lines showed hybrid of two primaquine ureas. Based on these results we intend to design, synthesize and evaluate novel primaquine hybrid compounds as potential anticancer agents. First objective is to design and prepare novel twin drugs based on primaquine and vorinostat scaffolds 3-6. These compounds will differ in length of aliphatic chain and/or functional groups: compounds 3 are esters, 4 are carboxylic acids and 6 hydroxamic acids like vorinostat itself. Reduction of compounds 4 would generate amines 7 and amides 8. Further on, we plan to prepare primaquine amides 9 with substituted cinnamic acid and sorafenib analogs 14 based on pyrazine structure, hoping that additional nitrogen atom would increase the binding interactions. To study how the amide part of the molecule affects the activity and physico-chemical properties of the new pyrazine analogs, the preparation of a number of amides is planned. All new compounds will be screened for cytostatic activity in vitro on several human cancer cell lines, inhibition of specific enzymes and antioxidative activity.


synthesis, primaquine, sorafenib, vorinostat, cytostatic

Znanstveno-istraživački projekti

PVSderivatives

IP-2014-09-1501

01.12.2015

30.11.2019

nije evidentirano

HRK 744.700,00