izvor podataka: poirot

Naziv

Patofiziološke posljedice promjena sastava lipidnih splavi

Pathophysiological consequences of lipid raft changes

Opis projekta

Lipidne splavi su područja stanične membrane koja okupljaju lipide i 35% proteina membrane u dinamične strukture zvane signalosomi. Glavne molekule koje sudjeluju u izgradnji lipidnih splavi su kolesterol, sfingomijelin i glikosfingolipidi. Najmanje 11% transmembranskih proteina ovisi o glikosfingolipidima, posebice gangliozidima, koji osiguravaju pravilnu strukturu i funkciju lipidnih splavi. Promjene u sastavu glikosfingolipida moduliraju kritične korake u fiziološkim procesima kao što su adhezija, signalizacija, formiranje barijera, stanična migracija, vezikularni transport i apoptoza. Također, rani su pokazatelji neurodegenerativnih poremećaja (Alzheimer i Parkinson). Mehanizmi koji dovode do promjena nisu dovoljno istraženi i ne postoje terapije usmjereno na lipidne splavi kod liječenja neurodegenerativnih bolesti i pospješivanja regeneracije. Cilj istraživanja je testirati jeli sastav lipidnih splavi narušen kod genetički izmijenjenih miševa s nedostatkom u sintezi gangliozida, jeli se mijenja pod utjecajem stresa i u procesu starenja te može li se farmakološki manipulirati satavom lipidnih splavi. U svrhu dokazivanja postavljene hipoteze utvrditi će se promjene u sastavu lipidnih splavi i transkriptomu središnjeg i perifernog živčanog sustava kod miševa s nedostatkom u sintezi gangliozida odnosno na štakorskom modelu kroničnog stresa i starenja. Sintetizirati ćemo inhibitore ključnih enzima u metabolizmu glikolipida koji bi mogli poslužiti u farmakološkim intervencijama i dalje ih sistematizirati prema djelovanju na sastav lipidnih splavi u kulturama živčanih stanica i na mišjem modelu. Kombinacijom lipidomičkog i transkriptomičkog pristupa odabrat će se kritični signalni putovi i utvrditi njihov učinak na epigenetske promjene. Genetički, okolišem i farmakološki inducirane promjene u sastavu lipidnih splavi dati će uvid u njihovu funkciju i omogućiti razvoj lijekova namijenjenih finom ugađanju procesa kao što su reakcija na stres i regeneracija.

Lipid rafts are liquid ordered sub-compartments of plasma membrane which co-cluster lipids and 35% of plasma-membrane proteins in dynamic structures called signalosomes. Cholesterol, sphingomyelin and glycosphingolipids are the major constituents and organizers of lipid rafts. At least 11% of transmembrane proteins depend on glycosphingolipids, particularly gangliosides, as lubricant enabling proper raft location and function. Changes in composition of glycosphingolipids interfere with fine tuning of critical physiological processes like adhesion, signaling, forming barriers, cell migration, vesicular transport and apoptosis. Although changes in the ganglioside content of lipid rafts are the first sign of neurodegenerative diseases like Alzheimer and Parkinson, mechanisms causing changes are not fully explored and there are no relevant clinical treatments targeting rafts in neurodegeneration or regeneration. With this proposal we aim to test whether the content of lipid rafts is disrupted in knockout mice for the key enzymes in ganglioside synthesis, affected in stress and aging and could it be successfully tuned by pharmacological manipulation. In order to test this hypothesis we will map the changes in lipid rafts and the transcriptome of CNS and PNS of ganglioside-deficient knockout mice and rat models of aging and chronic stress. Potential pharmacological substances, inhibitors of key enzymes in glycolipid metabolism, will be synthesized and further selected according to their efficacy to affect the composition of lipid rafts in cultured neurons and the mouse models. Combinations of lipidomic and transriptomic approaches will be used to select critical signaling pathways which would be tracked down to epigenetic changes. Genetically, environmentally and pharmacologically introduced changes in lipid rafts would give insight in their function and enable development of drugs for fine tuning of processes like stress responses and regeneration.

Ključne riječi

lipid rafts, gangliosides, nervous system, glycolipid inhibitor, stress, epigenetics

Znanstveno-istraživački projekti

RafTuning

IP-2014-09-2324

10.12.2015

09.06.2021

nije evidentirano

HRK 985.090,00

Podaci o financiranjima

Podaci o institucijama

Podaci o osobama